L'origine du nom de Cusco reste indéterminée de même que son orthographe qui varie de "cusco" à "quoqo" en passant par "cuzco". La signification du mot n'est pas plus claire. Il peut provenir du quechua "qusqu" et voudrait dire "le cœur du monde" ou "le nombril du monde". Cette version est celle du folklore local mais il est également possible que le nom de Cusco remonte à l'ancienne langue aymara. Il signifierait alors "le rocher du hibou", allusion à une des nombreuses légendes fondatrices.